EFE.- El linfoma folicular es uno de los cánceres del tejido linfático más frecuentes, con una incidencia en aumento y para el que no existe cura a pesar de su lenta progresión, e investigadores españoles han descubierto y demostrado ahora que existe una vía que puede ser muy esperanzadora para atacarlo.

Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han comprobado en modelos animales que bloqueando las señales controladas por una proteína (la “RagC”) se puede retrasar la aparición del linfoma folicular, que se puede además conseguir sin efectos secundarios, y que la estrategia podría también ser efectiva para combatir enfermedades autoinmunes.

Uno de cada seis pacientes de linfoma folicular, un tipo de tumor que no tiene cura, muestra mutaciones en RagC, uno de los genes de la importante ruta metabólica de la proteína mTOR. Un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas confirma que la mutación es causa y no consecuencia de la enfermedad.

El cáncer despliega una gran cantidad de recursos para poder crecer: desde la inestabilidad en su genoma a la inflamación, pasando por la creación de nuevos vasos sanguíneos, el aprovechamiento del microambiente que rodea al tumor o el uso de mecanismos que le permiten ser ‘inmortal’, entre otros.

En el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Grupo de Metabolismo y Señalización Celular que dirige Alejo Efeyan estudia cómo el cáncer emplea uno de estos recursos, los nutrientes, en su propio beneficio, centrándose en una importante ruta metabólica que coordina el gen mTOR.

Ahora, su equipo identifica en la revista Nature Metabolism el papel de esta ruta como origen de los linfomas foliculares y propone la exploración en futuros estudios de una posible estrategia terapéutica con un fármaco que ya está en clínica para otros tumores.

El linfoma folicular es un tipo de cáncer que aparece en los glóbulos blancos del sistema linfático, y es consecuencia del crecimiento descontrolado de estas células del sistema inmune. Se da en entre el 5 y 7 de casos por 100.000 habitantes, es el segundo tipo de linfoma más frecuente y su incidencia va en aumento. Se trata de un cáncer con una supervivencia larga debido a su lenta progresión, pero para el que no existe una cura: con el tiempo, muchos pacientes dejan de responder a los escasos tratamientos disponibles.

Su causa y origen se encuentra en el sistema inmunitario. Para responder al ataque de un patógeno (por ejemplo, un virus o una bacteria), las diferentes células que forman parte de este sistema (células B, células T, macrófagos) se multiplican y se organizan como un ejército para atacar al patógeno. Este ejército monta una arquitectura de comunicación entre las células que se desmantela cuando el patógeno ha sido eliminado y la respuesta inmunitaria debe terminar.

Sin embargo, en algunos casos esta arquitectura se conserva de manera anómala, el crecimiento de las células B que han participado en esta respuesta se descontrola y da lugar a un tumor, los linfomas foliculares. Las causas genéticas de este fenómeno aún no están claras.

Terapias contra la ‘sordera’ que producen las mutaciones en RagC

La exploración de esta ruta interesa a los investigadores porque tiene una intervención farmacológica que, en caso de confirmarse a través de futuros estudios, podría permitir un traslado a la clínica con cierta rapidez: inhibidores de mTOR como la rapamicina, que ya está aprobada para otros tipos de tumores, como el cáncer de riñón, que, al apagar esta vía, evitan que tenga un comportamiento anómalo.

“Cuando tratamos con rapamicina a los ratones con mutaciones en RagC, estos tuvieron una respuesta positiva prolongada, vivieron durante más tiempo y con linfomas menos agresivos”, comenta Ana Ortega-Molina, primera autora de este trabajo. “Aunque estos tratamientos no significan curación completa, el retraso en la progresión de un tumor que ya es lento de por sí podría tener grandes implicaciones para la supervivencia de los pacientes”.

Aunque no se sabe con seguridad, los investigadores creen que el hecho de que esta anomalía afecte particularmente a las células B que han participado en una respuesta inmunitaria podría deberse a que la capacidad de proliferación acelerada es característica de este tipo de células, que necesitan ver aumentado su ejército con la mayor rapidez posible cuando el organismo se enfrenta a una amenaza, lo que las hace más sensibles a la falta de nutrientes y a las mutaciones en este gen.

Lo sorprendente para los investigadores es que, ante la mutación en RagC, estas células parecen volverse ‘sordas’ a todo tipo de señales de comunicación celular, no solo a aquellas que hacen creer que hay nutrientes disponibles para el crecimiento, sino también de las que advierten de que el patógeno al que creen responder ya está controlado y el ejército debe desarmarse.

“Si queremos atacarlas con terapias que eliminen las señales de su entorno para que dejen de proliferar, tendríamos que identificar a las que son indiferentes a esta estrategia e intentar remediar esta sordera para que las terapias tengan efecto”, concluye Efeyan.

En futuras líneas de estudio, los investigadores quieren determinar la importancia de la vía de mTOR para otros tumores y si las modificaciones en la dieta podrían ayudar a mejorar la respuesta, ya que la función de RagC es activarse cuando hay nutrientes y apagarse cuando no los hay.

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